Chris O’Donnell débute sa carrière en 1990 en tournant dans “Men don’t Leave” aux côtés de Jessica Lange et Joan Cusack. Il poursuit en jouant dans “Le temps d’un week-end” avec Al Pacino, remake de “Parfum de femme” de Dino Risi. Sa carrière est lancée et il enchaîne les rôles : d’Artagnan dans “Les Trois Mousquetaires” (1993), ou Robin dans le troisième et quatrième volet de “Batman” (1995 et 1997), aux côtés successivement de Val Kilmer et de George Clooney. Après la naissance de son premier enfant, il souhaite prendre du recul pour profiter de sa vie de famille mais son retour sur le devant de la scène sera difficile. Chris O’Donnell apparaît alors dans des comédies romantiques comme “Le Célibataire” de Gary Sinyor ou dans des films d’action comme “Vertical Limit” (2000) de Martin Campbell. Début 2006, il fait à nouveau
chavirer le coeur des téléspectatrices en interprétant un vétérinaire dans 8 épisodes de la saison 2 de “Grey’s Anatomy”.