Après avoir passé son enfance en Afrique, Cady Heron atterrit un beau jour dans un lycée de l'Illinois, où elle découvre le monde des filles, où chaque jour est un combat pour être la fille la plus belle et la plus populaire.
Au sommet de la hiérarchie : Regina George. Cette dernière voit en l'innocente Cady une rivale potentielle et se pose aussitôt en amie pour mieux la contrôler. C'est alors que Cady tombe amoureuse de l'ancien petit ami de Regina...
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