Felicity Huffman étudie à la prestigieuse New York University Tisch School of the Arts. Elle revient à la télévision dans Lip Service, réalisé par celui qu'elle épousera un peu plus tard : l'acteur William H. Macy.
Elle passe ensuite au cinéma avec Parrain d'un jour, de David Mamet puis Le Mystère Von Bulow de Barbet Schroeder. On la voit dans des séries TV à succès, comme X-Files, Frasier, Law & Order et Chicago Hope.
En 1999 elle remporte un Golden Globe pour son rôle dans la série Sports Night. Aujourd'hui elle incarne Lynette Scavo, mère de famille débordée et femme d'affaires de choc dans Desperate Housewives.
On peut également la retrouver sur grand écran dans
Transamerica de Duncan Tucker, dans lequel elle incarne un transexuel. Une performance d'actrice qui lui a valu une nomination aux Oscars dans la catégorie Meille.