Clovis Cornillac débute en tant que comédien, avant d'obtenir son premier rôle au cinéma dans Hors la loi de Robin Davis en 1994. Il est ensuite engagé par Peter Brook au Théâtre des Bouffes du Nord, où il jouera dans la pièce Le Mahâbharata. En 1998, il joue le compagnon de Sylvie Testud dans Karnaval de Thomas Vincent, rôle pour lequel il est nominé pour le César du meilleur espoir masculin 2000. Il obtient ce César quatre ans plus tard pour son rôle dans Mensonges et trahisons et plus si affinités de Laurent Tirard. Clovis Cornillac fait une apparition remarquée dans Brice de Nice en 2005 et dans Un long dimanche de fiançailles de Jean-Pierre Jeunet. Il joue le rôle d'Astérix dans Astérix aux jeux olympiques aux côtés de Gérard Depardieu. En 2009, il est à l'affiche de Bellamy de Claude Chabrol.
Parallèlement, Clovis Cornillac poursuit sa carrière de comédien : il joue dans de nombreuses pièces mises en scènes par Alain Françon : La mouette, Les petites heures, Café... En 2008, il est à l'affiche de L'hôtel du libre échange de Georges Feydeau.
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